Jak działają nowoczesne leki na otyłość – podwójni agoniści GIP i GLP-1?

Najważniejsze informacje:

• Podwójni agoniści GIP/GLP-1 (np. tirzepatyd) to nowoczesne leki, które jednocześnie aktywują dwa różne receptory hormonów jelitowych, co prowadzi do silniejszego efektu terapeutycznego.
• Ich działanie polega na zwiększeniu wydzielania insuliny w odpowiedzi na posiłek, hamowaniu apetytu, spowolnieniu opróżniania żołądka oraz poprawie metabolizmu glukozy i tłuszczów.
• W badaniach klinicznych wykazują wyższą skuteczność w redukcji masy ciała i kontroli glikemii w porównaniu do leków działających wyłącznie na receptor GLP-1 (np. semaglutyd, liraglutyd).
• Leczenie tymi preparatami jest wskazane głównie u pacjentów z cukrzycą typu 2 i otyłością, a w niektórych krajach także w leczeniu samej otyłości. 
• Terapia zawsze wymaga ścisłego nadzoru lekarskiego.

Podwójni agoniści GIP/GLP-1, tacy jak tirzepatyd, to przełom w leczeniu cukrzycy typu 2, który okazał się również rewolucją w farmakoterapii otyłości. Łączą one znane działanie analogów GLP-1 z dodatkową stymulacją receptora GIP, co przekłada się na znacznie większą utratę masy ciała i lepszą kontrolę metaboliczną. Poniżej przedstawiamy najważniejsze informacje o mechanizmie ich działania i potencjalnych korzyściach.

Czym są hormony GIP i GLP‑1?

Zrozumienie, w jaki sposób działają współczesne leki stosowane w terapii otyłości, wymaga przyjrzenia się dwóm hormonom jelitowym – GIP oraz GLP-1 – których efekt biologiczny jest przez te preparaty odtwarzany.

Należą one do grupy inkretyn, czyli peptydów wydzielanych w przewodzie pokarmowym po spożyciu posiłku, które odgrywają fundamentalną rolę w regulacji metabolizmu glukozy, apetytu i bilansu energetycznego. Ich działanie jest naturalnym sposobem organizmu na efektywne gospodarowanie energią z pożywienia.

GLP‑1 (glukagonopodobny peptyd-1):

• produkowany przez komórki L jelita cienkiego w odpowiedzi na przyjmowany pokarm,
• stymuluje wydzielanie insuliny, ale w sposób zależny od poziomu glukozy, co minimalizuje ryzyko hipoglikemii,
• hamuje wydzielanie glukagonu, zmniejszając produkcję glukozy w wątrobie i wspierając stabilizację poziomu cukru we krwi,
• spowalnia opróżnianie żołądka, dzięki czemu uczucie sytości utrzymuje się dłużej, co sprzyja ograniczeniu ilości spożywanego pokarmu,
• oddziałuje na ośrodki sytości w mózgu, zmniejszając apetyt i ograniczając podjadanie między posiłkami.

GIP (glukozozależny peptyd insulinotropowy):

• wydzielany przez komórki K jelita cienkiego po spożyciu węglowodanów i tłuszczów,
• wzmacnia poposiłkowe wydzielanie insuliny, działając synergistycznie z GLP‑1,
• receptory GIP znajdują się w trzustce, mózgu i tkance tłuszczowej, co pozwala mu wpływać nie tylko na kontrolę glikemii, ale również na metabolizm lipidów i energii,
• wspiera efekt inkretynowy, czyli silniejsze wydzielanie insuliny po doustnym podaniu glukozy w porównaniu do glukozy podanej dożylnie, co umożliwia organizmowi lepsze zarządzanie glukozą po posiłku.

Wspólna rola inkretyn:

• regulacja poziomu glukozy we krwi, poprzez synchronizację wydzielania insuliny i glukagonu,
• kontrola apetytu i uczucia sytości, co pomaga w ograniczeniu nadmiernego spożycia kalorii,
• wpływ na metabolizm lipidów i energii, wspierając redukcję tkanki tłuszczowej i poprawę parametrów metabolicznych.

Dzięki temu, że nowoczesne leki na otyłość naśladują działanie obu hormonów, możliwe jest wielokierunkowe oddziaływanie na metabolizm. To czyni terapię skuteczniejszą niż leczenie opierające się tylko na jednym szlaku hormonalnym.

Co wyróżnia podwójnych agonistów GIP/GLP‑1?

Nowoczesne leki na otyłość, takie jak tirzepatyd, wyróżniają się podwójnym mechanizmem działania, który pozwala jednocześnie pobudzać dwa różne receptory inkretynowe – GLP‑1 i GIP. Dzięki temu ich efekt terapeutyczny jest często synergistyczny, a nie tylko sumą działania dwóch receptorów, co przekłada się na wyższą skuteczność w kontroli masy ciała i parametrów metabolicznych.

Podwójne „celowanie” w receptory

• Receptor GLP‑1 – stymuluje wydzielanie insuliny w odpowiedzi na posiłek, hamuje glukagon, spowalnia opróżnianie żołądka i zwiększa uczucie sytości, co ogranicza apetyt i podjadanie między posiłkami.
• Receptor GIP – wspiera działanie insuliny, oddziałuje na tkankę tłuszczową i metabolizm lipidów, a także wpływa na ośrodki sytości w mózgu, wzmacniając kontrolę apetytu i wspomagając redukcję tkanki tłuszczowej.

Różnica względem klasycznych analogów GLP‑1

• Agoniści GLP‑1, takie jak liraglutyd czy semaglutyd, aktywują tylko receptor GLP‑1.
• Podwójni agoniści GIP/GLP‑1, jak tirzepatyd, łączą działanie GLP‑1 z dodatkową stymulacją receptora GIP, co według badań klinicznych prowadzi do większej redukcji masy ciała i lepszej kontroli glikemii w porównaniu z klasycznymi agonistami GLP‑1.

Lokalizacja receptorów w organizmie i znaczenie terapeutyczne

Receptory dla obu hormonów są szeroko rozmieszczone w różnych tkankach i narządach, co umożliwia wielokierunkowe działanie leku:

• komórki β trzustki – regulacja wydzielania insuliny i glukagonu,
• ośrodkowy układ nerwowy (w tym ośrodki głodu i sytości) – kontrola apetytu i odczuwania sytości,
• jelita, wątroba, serce i nerki – wpływ na metabolizm glukozy, lipidów i ogólne parametry metaboliczne,
• tkanka tłuszczowa – redukcja masy tkanki tłuszczowej, w tym niebezpiecznej tłuszczowej trzewnej, oraz poprawa profilu lipidowego.

Dzięki tej szerokiej lokalizacji receptorów i podwójnej stymulacji, podwójni agoniści GIP/GLP‑1 oferują kompleksowe wsparcie w leczeniu otyłości i jej powikłań metabolicznych.

Mechanizm działania w leczeniu otyłości

Podwójni agoniści GIP/GLP‑1 wpływają na organizm w sposób wielokierunkowy, oddziałując na metabolizm glukozy, apetyt, układ pokarmowy i tkankę tłuszczową. Dzięki temu skutecznie wspierają redukcję masy ciała i poprawę parametrów metabolicznych.

1. Wpływ na trzustkę i kontrolę glikemii:

• zwiększenie wydzielania insuliny zależnie od glukozy – lek stymuluje komórki β trzustki tylko wtedy, gdy poziom glukozy jest podwyższony, co minimalizuje ryzyko hipoglikemii,
• hamowanie wydzielania glukagonu – ogranicza produkcję glukozy w wątrobie, wspierając stabilizację poziomu cukru we krwi,
• poprawa wrażliwości tkanek na insulinę – kluczowa w leczeniu insulinooporności, często towarzyszącej otyłości, pozwalając organizmowi skuteczniej wykorzystać insulinę.

2. Działanie na apetyt i ośrodki sytości w mózgu:

• aktywacja receptorów w mózgu – zmniejsza łaknienie i ogranicza podjadanie między posiłkami,
• zmiana preferencji żywieniowych – pacjenci odczuwają mniejszą potrzebę spożywania dużych porcji i tracą apetyt na tłuste oraz słodkie potrawy,
• ułatwienie utrzymania deficytu kalorycznego – mniejsze spożycie energii przy jednoczesnym zachowaniu uczucia sytości sprzyja redukcji masy ciała.

3. Wpływ na pracę żołądka i jelit:

• spowolnienie opróżniania żołądka – treść pokarmowa pozostaje dłużej w żołądku, co zwiększa uczucie sytości po posiłku,
• wolniejsze wchłanianie glukozy z jelit – stabilizuje poziom cukru we krwi po posiłkach i zmniejsza gwałtowne wahania glikemii.

4. Oddziaływanie na tkankę tłuszczową:

• receptory GIP w adipocytach – wspomagają redukcję tkanki tłuszczowej, ze szczególnym efektem na niebezpieczną tkankę trzewną,
• poprawa profilu lipidowego – obniżenie poziomu cholesterolu LDL i trójglicerydów, co korzystnie wpływa na zdrowie sercowo-naczyniowe.

Jakie efekty dają podwójni agoniści GIP/GLP‑1 w badaniach?

Podwójni agoniści GIP/GLP‑1, jak tirzepatyd, w badaniach klinicznych wykazują znaczące korzyści w leczeniu otyłości i zaburzeń metabolicznych, przewyższając niekiedy klasyczne leki działające wyłącznie na receptor GLP‑1.

1. Redukcja masy ciała

Najbardziej spektakularnym i najlepiej udokumentowanym efektem terapii podwójnymi agonistami jest istotna redukcja masy ciała. Skala utraty kilogramów obserwowana w badaniach klinicznych wyraźnie przekracza wyniki osiągane wcześniej przy zastosowaniu wielu innych leków przeciwotyłościowych.

• Badania SURMOUNT-1 wykazały, że osoby z otyłością leczone tirzepatydem mogły stracić średnio ponad 20% masy ciała w ciągu 72 tygodni.
• Tak duża utrata masy ciała jest porównywalna do efektów niektórych procedur bariatrycznych, co czyni terapię farmakologiczną realną alternatywą dla pacjentów niekwalifikujących się lub niechcących zabiegu chirurgicznego.

2. Poprawa parametrów metabolicznych

Korzyści z terapii nie ograniczają się wyłącznie do redukcji masy ciała. Podwójni agoniści wpływają wielokierunkowo na metabolizm, poprawiając parametry istotne z punktu widzenia ryzyka sercowo-naczyniowego i rozwoju powikłań metabolicznych.

• Obniżenie glukozy na czczo i HbA1c – leki poprawiają kontrolę glikemii zarówno u osób z cukrzycą typu 2, jak i u pacjentów z otyłością bez cukrzycy.
• Spadek ciśnienia tętniczego – częsty efekt uboczny redukcji masy ciała oraz poprawy metabolizmu.
• Redukcja obwodu talii i tkanki tłuszczowej trzewnej – zmniejszenie niebezpiecznej tkanki wisceralnej, powiązanej z ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych.
• Poprawa profilu lipidowego – spadek poziomu cholesterolu LDL i trójglicerydów, co korzystnie wpływa na zdrowie serca i naczyń.

3. Porównanie do klasycznych agonistów GLP‑1

Istotnym elementem oceny skuteczności nowych terapii są bezpośrednie porównania z dotychczasowym standardem leczenia. W badaniach klinicznych analizowano skuteczność podwójnych agonistów względem klasycznych agonistów receptora GLP-1.

• Badania typu head-to-head (bezpośrednie porównania, Surmount-5) pokazują, że tirzepatyd wykazuje większą skuteczność niż semaglutyd zarówno w utracie masy ciała, jak i w kontroli glikemii.
• Efekty terapii są jednak indywidualne – reakcja organizmu pacjenta może się różnić w zależności od genetyki, stylu życia i obecności innych chorób.

Kto może skorzystać z leczenia podwójnymi agonistami?

Podwójni agoniści GIP/GLP‑1 są stosowani w terapii otyłości i cukrzycy typu 2, ale nie każdy pacjent kwalifikuje się do leczenia. Decyzję zawsze podejmuje lekarz, uwzględniając indywidualne potrzeby i ryzyko pacjenta.

Wskazania podstawowe

• Cukrzyca typu 2 z nadwagą lub otyłością – u osób, u których standardowa farmakoterapia nie przynosi oczekiwanej kontroli glikemii i masy ciała.
• Poprawa parametrów metabolicznych – leczenie może być szczególnie korzystne dla pacjentów z insulinoopornością, zaburzeniami lipidowymi lub wysokim ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych.

Leczenie otyłości bez cukrzycy

• W niektórych krajach tirzepatyd jest dopuszczony do terapii przewlekłej otyłości (BMI ≥30 kg/m²) lub nadwagi (BMI ≥27 kg/m²) w połączeniu z chorobami współistniejącymi, takimi jak nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia czy obturacyjny bezdech senny.
• Kwalifikacja wymaga indywidualnej oceny lekarskiej (wywiad, badania laboratoryjne i ryzyko powikłań).

Przeciwwskazania i sytuacje wymagające ostrożności:

• ciężkie zaburzenia przewodu pokarmowego, np. gastropareza,
• przebyte zapalenie trzustki lub choroby trzustki w aktywnej fazie,
• rzadkie choroby endokrynologiczne, takie jak rdzeniasty rak tarczycy czy zespół MEN2,
• ciąża i karmienie piersią – brak wystarczających danych o bezpieczeństwie stosowania.

Decyzja o rozpoczęciu leczenia powinna być zawsze oparta na szczegółowej konsultacji lekarskiej i zaleceniach zawartych w ulotce leku, tak aby terapia była bezpieczna i skuteczna.

Jak stosuje się podwójnych agonistów GIP/GLP‑1 i czego się spodziewać?

Terapia podwójnymi agonistami, takimi jak tirzepatyd (np. preparat Mounjaro), polega na podskórnym podawaniu leku raz w tygodniu. Zazwyczaj rozpoczyna się od małej dawki, którą stopniowo zwiększa się w kolejnych tygodniach – proces ten, zwany miareczkowaniem, poprawia tolerancję leku i zmniejsza ryzyko działań niepożądanych.

Najczęściej pacjenci doświadczają łagodnych objawów ze strony przewodu pokarmowego, takich jak nudności, wymioty, biegunki lub zaparcia, a także uczucie pełności i wzdęcia. Zwykle są one przejściowe i łagodnieją w miarę kontynuowania terapii.

Stosowanie leków wymaga stałego nadzoru lekarza, który monitoruje poziom glukozy, ciśnienie tętnicze oraz masę ciała. W razie potrzeby lekarz dostosowuje inne leki, np. cukrzycowe lub na nadciśnienie, oraz wcześnie wykrywa rzadkie, ale potencjalnie poważne powikłania, takie jak ostre zapalenie trzustki. 

Regularne konsultacje pomagają również optymalizować schemat dawkowania i zapewniają bezpieczeństwo całej terapii.

Podwójni agoniści a klasyczne „zastrzyki na odchudzanie”

Podwójni agoniści GIP/GLP‑1 i klasyczne analogi GLP‑1 mają pewne cechy wspólne. Oba leki podaje się podskórnie, działają na hormony jelitowe, co prowadzi do zmniejszenia apetytu i poprawy kontroli glikemii, a ich stosowanie jest długoterminowe, tak jak w przypadku przewlekłej choroby otyłości.

Różnice wynikają przede wszystkim z mechanizmu działania. Podwójni agoniści wywierają silniejszy wpływ na redukcję masy ciała dzięki dodatkowej stymulacji receptorów GIP i mają inny profil metaboliczny oraz potencjalnie odmienny zakres działań niepożądanych. Różnią się również schematami dawkowania, co może wpływać na tolerancję leku i indywidualne dopasowanie terapii.

Warto pamiętać, że leki wspierają, ale nie zastępują zdrowego stylu życia. Najlepsze efekty osiąga się w połączeniu ze zbilansowaną dietą o obniżonej kaloryczności, regularną aktywnością fizyczną oraz pracą nad nawykami żywieniowymi. W razie potrzeby wsparcie psychologiczne może dodatkowo ułatwić utrzymanie długotrwałych efektów.

FAQ

Odpowiedzi na najczęstsze pytania dotyczące podwójnych agonistów GIP/GLP‑1