Leki na hipercholesterolemię

Najważniejsze informacje 

• Statyny (m.in. atorwastatyna, rosuwastatyna) są lekami pierwszego wyboru w farmakoterapii hipercholesterolemii u pacjentów wymagających leczenia hipolipemizującego. Skutecznie obniżają stężenie LDL-C i w sposób udokumentowany zmniejszają ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych (MACE), w tym zawału serca oraz udaru mózgu. 
• Ezetymib jest lekiem hipolipemizującym, który hamuje wchłanianie cholesterolu w jelicie cienkim. Najczęściej stosuje się go w skojarzeniu ze statyną, gdy nie udaje się osiągnąć docelowych wartości LDL-C, lub jako alternatywę u pacjentów z jej nietolerancją.
• Fibraty (fenofibrat, gemfibrozyl), kwasy omega-3 (szczególnie ikosapent etylu) oraz żywice jonowymienne (cholestyramina, kolestypol) stosuje się u wybranych pacjentów, głównie w leczeniu hipertriglicerydemii lub jako terapię wspomagającą. 
• Inhibitory PCSK9 (alirokumab, ewolokumab) oraz inclisiran należą do terapii hipolipemizujących o bardzo silnym działaniu redukującym LDL-C. Stosuje się je u pacjentów z dużym i bardzo dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, zazwyczaj jako leczenie dodane do statyny i/lub ezetymibu, a w przypadku ich nietolerancji jako alternatywę terapeutyczną. 
• W terapii stosuje się również leczenie uzupełniające, takie jak kwas bempedoiczny (lek doustny na receptę o udowodnionej skuteczności w obniżaniu LDL-C i redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego) oraz wybrane suplementy (fitosterole, błonnik rozpuszczalny, czerwony ryż fermentowany z monakoliną K o działaniu zbliżonym do statyn). Preparaty te mogą umiarkowanie obniżać LDL-C, jednak nie zastępują terapii o udowodnionym wpływie na redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego.

W terapii hipercholesterolemii stosuje się obecnie kilka grup leków o odmiennych mechanizmach działania – od statyn i ezetymibu po inhibitory PCSK9 oraz inclisiran. Dobór leczenia farmakologicznego zależy przede wszystkim od całkowitego ryzyka sercowo-naczyniowego, docelowych stężeń LDL-C oraz skuteczności i tolerancji dotychczasowego postępowania. W wielu przypadkach konieczne jest leczenie skojarzone (np. statyna z ezetymibem), które umożliwia jednoczesne hamowanie syntezy i wchłaniania cholesterolu, a także zwiększa szansę na osiągnięcie docelowych wartości LDL-C. 

Statyny – leki pierwszego wyboru w hipercholesterolemii 

Statyny stanowią podstawową grupę leków hipolipemizujących stosowanych przede wszystkim w leczeniu hipercholesterolemii oraz w redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego. Są lekami pierwszego wyboru u większości pacjentów wymagających farmakoterapii zaburzeń lipidowych, zarówno w prewencji pierwotnej, jak i wtórnej chorób sercowo-naczyniowych. Szczególnie zaleca się je u osób z wysokim i bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym oraz u pacjentów z rozpoznaną miażdżycową chorobą sercowo-naczyniową.

Statyny są inhibitorami reduktazy HMG-CoA – kluczowego enzymu uczestniczącego w syntezie cholesterolu w hepatocytach. Hamowanie tego szlaku prowadzi do zmniejszenia wewnątrzkomórkowej syntezy cholesterolu, co skutkuje kompensacyjnym wzrostem ekspresji receptorów LDL w wątrobie i nasileniem wychwytu cząsteczek LDL z krwi. Efektem jest istotne obniżenie stężenia cholesterolu LDL (LDL-C), umiarkowane zmniejszenie stężenia triglicerydów oraz niewielki wzrost stężenia cholesterolu HDL (HDL-C). Do najczęściej stosowanych statyn należą atorwastatyna i rosuwastatyna, które umożliwiają uzyskanie największych redukcji stężenia LDL-C.

Oprócz działania hipolipemizującego statyny wykazują również szereg działań pozalipidowych określanych jako efekty plejotropowe. Obejmują one m.in.: poprawę funkcji śródbłonka, działanie przeciwzapalne (m.in. zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego – CRP) oraz stabilizację blaszek miażdżycowych poprzez ograniczenie procesów zapalnych i degradacji macierzy pozakomórkowej. Na poziomie biochemicznym działania te wiążą się ze zmniejszeniem syntezy mewalonianu i izoprenoidów. Należy jednak podkreślić, że zasadnicza część korzyści klinicznych statyn wynika z obniżenia stężenia LDL-C.

Statyny należą do najlepiej przebadanych leków wykorzystywanych w prewencji chorób sercowo-naczyniowych. Ich stosowanie prowadzi do istotnego zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału serca, udaru mózgu oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Korzyści te wykazano zarówno w prewencji wtórnej, jak i u odpowiednio dobranych pacjentów w prewencji pierwotnej. Skuteczność statyn jest ściśle związana ze stopniem redukcji stężenia LDL-C – im większe obniżenie LDL-C, tym większe zmniejszenie ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Statyny są na ogół dobrze tolerowane, a działania niepożądane występują stosunkowo rzadko, wśród nich można wymienić:

• bóle mięśniowe (statin-associated muscle symptoms, SAMS), często bez zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (CK);
• miopatię z podwyższeniem aktywności CK, tj. uszkodzenie mięśni potwierdzone zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (rzadko);
• rabdomiolizę, czyli masywny rozpad mięśni, który może prowadzić do ostrego uszkodzenia nerek (bardzo rzadko);
• przejściowe, zwykle bezobjawowe, zwiększenie aktywności aminotransferaz;
• niewielkie zwiększenie ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 u osób predysponowanych.

Pomimo możliwości występowania działań niepożądanych korzyści wynikające ze stosowania statyn u pacjentów z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym zdecydowanie przewyższają potencjalne ryzyko terapii.

Ezetymib w leczeniu skojarzonym i w nietolerancji statyn 

Ezetymib to lek hipolipemizujący o odmiennym mechanizmie działania niż statyny. Stosuje się go przede wszystkim jako terapię uzupełniającą, gdy sama modyfikacja stylu życia lub leczenie hipolipemizujące nie pozwala osiągnąć docelowego stężenia LDL-C, a także u pacjentów z nietolerancją statyn.

Ezetymib działa w jelicie cienkim, selektywnie hamując transporter NPC1L1 w rąbku szczoteczkowym enterocytów. Prowadzi to do zmniejszenia wchłaniania cholesterolu w świetle jelita (pochodzącego z diety i żółci), co redukuje jego dopływ do wątroby i wtórnie obniża stężenie LDL-C we krwi. 

Zastosowania kliniczne leku obejmują:

• terapię skojarzoną ze statyną (najczęściej);
• monoterapię u osób z nietolerancją statyn;
• pacjentów z niewystarczającą redukcją LDL-C mimo leczenia maksymalnie tolerowaną dawką statyny.

Obniżenie LDL w monoterapii wynosi ok. 15–20%, natomiast w skojarzeniu ze statyną efekt jest addytywny.

Ezetymib jest dobrze tolerowany. Działania niepożądane są rzadkie i obejmują głównie łagodne objawy żołądkowo-jelitowe. W terapii skojarzonej możliwy jest niewielki wzrost aminotransferaz oraz bóle mięśniowe (rzadko). Lek nie wykazuje istotnych interakcji z cytochromem P450.

Fibraty – leki ukierunkowane na triglicerydy 

Fibraty (m.in. fenofibrat i gemfibrozyl) są agonistami receptora jądrowego PPAR-α (peroxisome proliferator-activated receptor alpha), co prowadzi do:

• zwiększenia aktywności lipazy lipoproteinowej;
• zmniejszenia stężenia apolipoproteiny C-III;
• nasilenia katabolizmu lipoprotein bogatych w triglicerydy (zwłaszcza VLDL);
• zwiększenia utleniania kwasów tłuszczowych;
• umiarkowanego zmniejszenia stężenia triglicerydów;
• niewielkiego zwiększenia stężenia HDL-C.

Fibraty stosuje się głównie w:

• ciężkiej hipertriglicerydemii (zwłaszcza gdy stężenie triglicerydów przekracza 500 mg/dl);
• mieszanej dyslipidemii z dominującą hipertriglicerydemią;
• zmniejszaniu ryzyka ostrego zapalenia trzustki u pacjentów z bardzo wysokim stężeniem triglicerydów.

Fibraty nie stanowią leczenia pierwszego wyboru hipercholesterolemii LDL-C i nie zastępują statyn w redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego. Ich wpływ na zmniejszenie liczby incydentów sercowo-naczyniowych jest znacznie słabszy niż w przypadku statyn i dotyczy głównie wybranych grup pacjentów z wysokimi triglicerydami oraz niskim stężeniem HDL-C.

W terapii skojarzonej:

• gemfibrozyl istotnie zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy, dlatego zasadniczo nie jest zalecany do stosowania łącznie ze statynami;
• fenofibrat jest preferowanym fibratem w leczeniu łączonym ze statyną, jednak również wymaga monitorowania bezpieczeństwa. 

Inhibitory PCSK9 – leki biologiczne stosowane w terapii hipercholesterolemii 

Inhibitory PCSK9 (m.in. alirokumab i ewolokumab) to nowoczesna grupa leków biologicznych stosowanych w leczeniu hipercholesterolemii, szczególnie u pacjentów, u których standardowa terapia nie pozwala na osiągnięcie docelowego stężenia LDL-C. Charakteryzują się bardzo silnym działaniem hipolipemizującym.

Inhibitory PCSK9 blokują białko PCSK9, które odpowiada za degradację receptorów LDL w wątrobie, dzięki czemu:

• zwiększa się liczba receptorów LDL na powierzchni hepatocytów;
• nasila się wychwyt LDL z krwi;
• dochodzi do znacznego obniżenia stężenia LDL-C.

Leki z tej grupy należą do najskuteczniejszych dostępnych terapii obniżających stężenie LDL-C. Ich stosowanie pozwala osiągać bardzo niskie wartości LDL-C (redukcja o około 50–60%), zwłaszcza u pacjentów wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego. 

Inhibitory PCSK9 stosuje się m.in. u osób z bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, w tym w prewencji wtórnej oraz w hipercholesterolemii rodzinnej, a także u chorych, u których nie udaje się osiągnąć docelowych wartości LDL-C pomimo stosowania maksymalnie tolerowanych dawek statyn i ezetymibu lub w przypadku ich nietolerancji.

Inhibitory PCSK9 podaje się w postaci iniekcji (zastrzyków) podskórnych. W zależności od preparatu są stosowane zazwyczaj co 2–4 tygodnie.

Żywice jonowymienne – rzadziej stosowane leki hipolipemizujące 

Żywice jonowymienne (m.in. cholestyramina i kolestypol) to jedna z najstarszych grup leków hipolipemizujących. Obecnie są stosowane rzadziej, głównie jako terapia uzupełniająca lub w wybranych sytuacjach klinicznych. Mechanizm działania żywic jonowymiennych różni się od statyn oraz ezetymibu, co umożliwia ich wykorzystywanie w leczeniu skojarzonym. 

Leki te wywierają efekt w świetle jelita, gdzie wiążą kwasy żółciowe, przerywając ich krążenie jelitowo-wątrobowe. W rezultacie:

• zwiększa się wydalanie kwasów żółciowych z kałem, a także ekspresja receptorów LDL;
• wątroba nasila syntezę kwasów żółciowych z cholesterolu;
• dochodzi do obniżenia stężenia LDL-C.

Żywice jonowymienne mają ograniczone zastosowanie w aktualnej terapii hipolipemizującej, ale mogą stanowić leczenie uzupełniające, zwłaszcza gdy inne preparaty są przeciwwskazane lub źle tolerowane. W wybranych przypadkach stosuje się je także u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią. 

Stosowanie tej grupy leków ogranicza gorsza tolerancja, przede wszystkim działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (wzdęcia, zaparcia), co przyczyniło się do ich wypierania przez nowocześniejsze terapie. Ponadto żywice jonowymienne mogą istotnie zwiększać stężenie triglicerydów, dlatego są przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowaną i ciężką hipertriglicerydemią.

Kwas bempedoiczny w leczeniu hipercholesterolemii 

Kwas bempedoiczny to doustny lek hipolipemizujący stanowiący alternatywę lub uzupełnienie terapii statynami, szczególnie u pacjentów z ich nietolerancją lub wymagających dodatkowej redukcji LDL-C mimo leczenia standardowego. 

Kwas bempedoiczny hamuje enzym ATP-cytrynian liazę (ACL), który uczestniczy w jednym z wcześniejszych etapów syntezy cholesterolu w wątrobie w stosunku do HMG-CoA reduktazy (miejsca działania statyn). Jest prolekiem aktywowanym głównie w wątrobie, co ogranicza ekspozycję tkanek obwodowych i zmniejsza ryzyko działań niepożądanych ze strony mięśni.

Lek stosuje się m.in.: 

• u pacjentów nietolerujących statyn;
• w terapii skojarzonej ze statyną i/lub ezetymibem;
• w przypadkach utrzymującego się podwyższonego stężenia LDL-C mimo leczenia standardowego. 

Kwas bempedoiczny powoduje umiarkowane obniżenie LDL-C (około 15–20% w monoterapii; większe w terapii skojarzonej), co może przekładać się na redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego wykazaną w badaniach klinicznych u wybranych populacji. 

Lek jest na ogół dobrze tolerowany, jednak może wpływać na metabolizm kwasu moczowego:

• często powoduje hiperurykemię (podwyższone stężenie kwasu moczowego we krwi);
• zwiększa ryzyko napadów dny moczanowej u pacjentów predysponowanych.

Inclisiran – lek hipolipemizujący z grupy siRNA 

Inclisiran to lek hipolipemizujący z grupy terapii RNA interferencyjnego (siRNA), ukierunkowany na redukcję stężenia PCSK9 w wątrobie. Działa poprzez degradację mRNA PCSK9 w hepatocytach, co prowadzi do zmniejszenia syntezy tego białka, zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni komórek wątrobowych i nasilenia wychwytu LDL z krwi.

Stosowany jest u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną) lub mieszaną dyslipidemią, u których nie osiągnięto docelowych wartości LDL-C mimo leczenia maksymalnie tolerowaną dawką statyny z ezetymibem lub w przypadku nietolerancji statyn.

Schemat dawkowania obejmuje podanie w dniu 0, po 3 miesiącach, a następnie co 6 miesięcy, co stanowi istotną przewagę w zakresie adherencji terapeutycznej.

Lek jest zazwyczaj dobrze tolerowany. Najczęstsze działania niepożądane to reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Rzadziej obserwuje się objawy ogólnoustrojowe, takie jak bóle stawów czy infekcje górnych dróg oddechowych. Dane długoterminowe dotyczące bezpieczeństwa są nadal uzupełniane.

Kwasy omega-3 (EPA/DHA) oraz ikozapent etylu (EPA) – leki wpływające na triglicerydy 

W terapii zaburzeń lipidowych stosuje się preparaty kwasów tłuszczowych omega-3 (obejmujące mieszaniny EPA/DHA) oraz wysokooczyszczony ikozapent etylu (czysty EPA). Preparaty te obniżają przede wszystkim stężenie triglicerydów, natomiast nie stanowią leczenia hipercholesterolemii LDL. 

Kwasy omega-3 zmniejszają stężenie triglicerydów poprzez hamowanie syntezy VLDL w wątrobie, redukcję lipogenezy oraz zwiększenie utleniania kwasów tłuszczowych. Ikozapent etylu (EPA w formie estru etylowego) działa bardziej selektywnie metabolicznie niż preparaty EPA/DHA, nie podnosząc LDL-C i wykazując dodatkowe działania przeciwzapalne oraz przeciwmiażdżycowe. 

Opisywane preparaty są stosowane głównie u pacjentów z:

• hipertriglicerydemią (umiarkowaną i ciężką);
• utrzymującym się podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym mimo leczenia statyną.

W badaniu REDUCE-IT wykazano, że ikozapent etylu stosowany u pacjentów leczonych statyną istotnie redukuje ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych (MACE). Interpretacja mechanizmu efektu klinicznego wykracza poza samą redukcję triglicerydów i obejmuje również działania plejotropowe EPA. 

Najczęstsze schematy leczenia skojarzonego w hipercholesterolemii

Współczesna farmakoterapia hipercholesterolemii w wielu przypadkach opiera się na leczeniu skojarzonym, szczególnie u pacjentów z wysokim i bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, u których monoterapia statyną może nie pozwalać na osiągnięcie docelowych wartości LDL-C.

Wykorzystywanie leków o różnych mechanizmach działania umożliwia większą redukcję LDL-C (dzięki efektom addytywnym) oraz pozwala na stosowanie niższych dawek poszczególnych preparatów, co może poprawiać tolerancję terapii.

Statyna + ezetymib

Podstawowe i najczęściej zalecane połączenie leków stosowane w intensyfikacji terapii hipercholesterolemii. Ezetymib zmniejsza wchłanianie cholesterolu w jelicie poprzez hamowanie transportera NPC1L1, natomiast statyna hamuje jego syntezę w wątrobie poprzez blokadę reduktazy HMG-CoA. 

Połączenie obu leków prowadzi do addytywnej redukcji stężenia LDL-C w większym stopniu niż każda z terapii stosowana osobno i stanowi standardowy etap eskalacji leczenia u pacjentów, u których monoterapia statyną jest niewystarczająca. 

Statyna + inhibitor PCSK9

Schemat stosowany u pacjentów z bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, w tym z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oraz u chorych z nieosiągniętymi docelowymi wartościami LDL-C mimo leczenia maksymalnie tolerowaną dawką statyny ± ezetymibem. 

Inhibitory PCSK9 zwiększają ekspresję funkcjonalnych receptorów LDL w wątrobie poprzez hamowanie ich degradacji, co prowadzi do znacznej redukcji stężenia LDL-C. 

Statyna + ezetymib + kwas bempedoiczny

Rozszerzony schemat terapii doustnej stosowany u pacjentów, u których leczenie maksymalnie tolerowaną statyną w skojarzeniu z ezetymibem nie zapewnia osiągnięcia docelowych wartości LDL-C lub u chorych z częściową nietolerancją statyn.

Kwas bempedoiczny hamuje enzym ATP-cytrynianową liazę (ACL), działając w szlaku syntezy cholesterolu powyżej HMG-CoA reduktazy. Prowadzi to do zmniejszenia syntezy cholesterolu w wątrobie i wtórnego zwiększenia ekspresji receptorów LDL. Dzięki aktywacji głównie w wątrobie wykazuje niskie ryzyko działań niepożądanych mięśniowych.

Ezetymib + kwas bempedoiczny

Alternatywny schemat doustny stosowany u pacjentów z nietolerancją statyn, u których nie można wdrożyć terapii z ich wykorzystaniem. Połączenie ezetymibu i kwasu bempedoicznego, działających na różnych etapach metabolizmu cholesterolu (wchłanianie jelitowe oraz synteza wątrobowa), prowadzi do addytywnej redukcji stężenia LDL-C i stanowi opcję leczenia u wybranych chorych. 

Preparaty na cholesterol dostępne bez recepty

Większość skutecznych leków stosowanych w terapii hipercholesterolemii jest dostępna wyłącznie na receptę i stanowi podstawę leczenia o udowodnionym wpływie na redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego. 

Preparaty dostępne bez recepty mogą wyłącznie wspomagać kontrolę lipidów, głównie u osób z niewielkimi odchyleniami w lipidogramie lub jako uzupełnienie modyfikacji stylu życia. Do najczęściej stosowanych należą:

• fitosterole (sterole i stanole roślinne) – zmniejszają wchłanianie cholesterolu w jelicie, prowadząc do niewielkiej redukcji LDL-C (około 5–15% przy regularnym stosowaniu), szczególnie przy dawkach około 2 g/dobę;
• czerwony ryż fermentowany – zawiera monakolinę K (chemicznie odpowiadającą lowastatynie); może obniżać LDL-C, jednak jego stosowanie wiąże się z nieprzewidywalną zawartością substancji aktywnej oraz ryzykiem działań niepożądanych typowych dla statyn;
• błonnik rozpuszczalny (np. babka płesznik, β-glukany) – wspiera obniżenie LDL-C poprzez wiązanie kwasów żółciowych w jelicie, dając niewielki, ale korzystny efekt metaboliczny;
• kwasy tłuszczowe omega-3 (suplementy diety) – wpływają głównie na obniżenie triglicerydów, natomiast ich wpływ na LDL-C jest minimalny lub neutralny, a efekt kliniczny zależy od dawki i preparatu.

Preparaty bez recepty nie zastępują leczenia farmakologicznego u pacjentów z rozpoznaną hipercholesterolemią i zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym – mogą jedynie pełnić funkcję wspomagającą w wybranych przypadkach.