Leki na chorobę afektywną dwubiegunową (ChAD)

Najważniejsze informacje

• Choroba afektywna dwubiegunowa (ChAD) wymaga przewlekłego leczenia farmakologicznego. Podstawę terapii stanowią leki normotymiczne, a w wielu sytuacjach klinicznych również atypowe leki przeciwpsychotyczne. Ich celem jest leczenie ostrych epizodów choroby, wyrównanie wahań nastroju oraz zapobieganie nawrotom epizodów maniakalnych i depresyjnych.
• Lit jest jednym z najlepiej przebadanych leków stosowanych w profilaktyce nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej. Szczególne znaczenie kliniczne ma jego udokumentowany wpływ na zmniejszenie ryzyka zachowań samobójczych u pacjentów. Ze względu na wąski indeks terapeutyczny wymaga regularnego oznaczania stężenia we krwi oraz monitorowania funkcji nerek i tarczycy.
• Ważną grupę – wykorzystywaną zarówno w leczeniu ostrych epizodów manii i depresji dwubiegunowej, jak i w długoterminowej profilaktyce nawrotów – stanowią atypowe leki przeciwpsychotyczne (m.in. kwetiapina, olanzapina, arypiprazol). Ich skuteczność zależy od konkretnego preparatu oraz fazy choroby.
• Leki przeciwdepresyjne w chorobie afektywnej dwubiegunowej powinny być stosowane ostrożnie. Szczególnie w przypadku monoterapii mogą zwiększać ryzyko wystąpienia epizodu maniakalnego lub hipomaniakalnego oraz destabilizacji przebiegu choroby. Z tego względu zwykle włącza się je wraz z lekiem stabilizującym nastrój i pod ścisłym nadzorem lekarza psychiatry. 

Właściwie dobrane leczenie farmakologiczne stanowi podstawę terapii choroby afektywnej dwubiegunowej i ma istotny wpływ na jej dalszy przebieg. Farmakoterapia obejmuje kilka grup leków o odmiennych mechanizmach działania i wskazaniach klinicznych. Dobór odpowiedniego preparatu zależy od aktualnej fazy choroby, wcześniejszej odpowiedzi na leczenie oraz indywidualnego bilansu korzyści i ryzyka. Przy planowaniu terapii należy uwzględnić również: profil bezpieczeństwa poszczególnych leków, w tym ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (m.in. zaburzeń metabolicznych, objawów neurologicznych oraz wpływu na czynność narządów wewnętrznych), przeciwwskazania do ich stosowania, a także konieczność regularnego monitorowania stanu klinicznego pacjenta oraz wybranych parametrów laboratoryjnych.

Choroba afektywna dwubiegunowa – dlaczego wymaga leczenia farmakologicznego?

Choroba afektywna dwubiegunowa wymaga leczenia farmakologicznego, ponieważ jest przewlekłym, nawracającym zaburzeniem psychicznym o podłożu neurobiologicznym. Nieleczona wiąże się z większym ryzykiem nawrotów, może prowadzić do cięższego przebiegu kolejnych epizodów, pogorszenia funkcjonowania rodzinnego, społecznego i zawodowego, zwiększonej częstości współwystępowania zaburzeń związanych z używaniem substancji psychoaktywnych, w szczególności alkoholu i innych substancji odurzających, oraz wyższej śmiertelności, w tym z powodu samobójstw.

Leczenie farmakologiczne choroby afektywnej dwubiegunowej ma na celu: 

• opanowanie ostrego epizodu choroby;
• utrzymanie remisji;
• zapobieganie nawrotom zaburzeń nastroju oraz ograniczenie ich długoterminowych następstw. 

Najlepsze efekty leczenia uzyskuje się zwykle dzięki kompleksowemu podejściu obejmującemu farmakoterapię, psychoedukację i psychoterapię, przy czym leki stanowią podstawę terapii, a oddziaływania psychologiczne pełnią funkcję wspomagającą. 

Choroba afektywna dwubiegunowa – leki normotymiczne (stabilizatory nastroju)

Leki normotymiczne stanowią ważny element terapii choroby afektywnej dwubiegunowej. Stabilizują wahania nastroju oraz zmniejszają ryzyko nawrotów epizodów maniakalnych, hipomaniakalnych i depresyjnych. Poszczególne substancje wykazują zróżnicowaną skuteczność w profilaktyce poszczególnych faz choroby. 

Do klasycznych leków normotymicznych zalicza się przede wszystkim: lit, walproiniany (np. walproinian sodu), karbamazepinę i lamotryginę. 

Lit w terapii choroby afektywnej dwubiegunowej

Lit jest jednym z najdłużej stosowanych i najlepiej przebadanych leków normotymicznych stosowanych w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej. Mechanizm jego działania nie został dotychczas w pełni poznany. Obejmuje on m.in.: 

• modulację przekaźnictwa serotoninergicznego i dopaminergicznego; 
• wpływ na szlaki sygnalizacji wewnątrzkomórkowej;
• regulację procesów związanych z funkcjonowaniem i plastycznością komórek nerwowych.

Skuteczność litu w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, szczególnie epizodów maniakalnych, a także w ograniczaniu ryzyka nawrotów depresji, została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. U wielu pacjentów pozostaje on jednym z leków pierwszego wyboru w leczeniu podtrzymującym. 

Lit wykazuje działanie przeciwmaniakalne oraz wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka zachowań samobójczych i zgonów samobójczych u osób z chorobą afektywną dwubiegunową. Efekt przeciwsamobójczy litu należy do najlepiej udokumentowanych właściwości tego leku i stanowi jedną z jego istotnych zalet w porównaniu z wieloma innymi lekami normotymicznymi.

Ze względu na wąski indeks terapeutyczny oraz zmienność stężenia w organizmie lit wymaga regularnego monitorowania jego stężenia we krwi. Konieczna jest także okresowa ocena czynności nerek i tarczycy, ponieważ długotrwała terapia może prowadzić u części pacjentów m.in. do niedoczynności tarczycy, zaburzeń gospodarki wapniowej oraz przewlekłego pogorszenia czynności nerek.

Do najczęstszych działań niepożądanych litu należą:

• drżenie drobnofaliste rąk;
• wielomocz i wzmożone pragnienie;
• przyrost masy ciała;
• nudności i biegunka, szczególnie na początku leczenia.

Objawy zatrucia litem – nasilone drżenia, ataksja (zaburzenia koordynacji ruchowej), zaburzenia mowy, splątanie lub zaburzenia świadomości, a także uporczywe wymioty lub biegunka oraz zaburzenia rytmu serca – wymagają pilnej oceny lekarskiej.

Walproiniany w chorobie afektywnej dwubiegunowej 

Kwas walproinowy oraz jego sole, określane wspólnie jako walproiniany, są lekami przeciwpadaczkowymi, które ze względu na właściwości normotymiczne znalazły zastosowanie również w terapii choroby afektywnej dwubiegunowej. 

Walproiniany wykazują szczególną przydatność kliniczną w leczeniu ostrych epizodów maniakalnych, w tym epizodów z cechami mieszanymi. Mogą być również wykorzystywane u części pacjentów z szybką zmianą faz (rapid cycling) definiowaną jako wystąpienie co najmniej czterech epizodów afektywnych w ciągu 12 miesięcy. Stosuje się je również w leczeniu podtrzymującym w celu zmniejszenia ryzyka nawrotów, jednak ich skuteczność w zapobieganiu epizodom depresji jest mniejsza niż w profilaktyce nawrotów manii.

Mechanizm działania walproinianów nie został dotychczas w pełni poznany. Obejmuje on m.in. modulację aktywności zależnych od napięcia kanałów sodowych i wapniowych oraz zwiększenie przekaźnictwa GABA-ergicznego, co prowadzi do stabilizacji aktywności neuronów i ograniczenia ich nadmiernej pobudliwości. 

Do najczęstszych działań niepożądanych walproinianów należą:

• przyrost masy ciała;
• senność;
• drżenie;
• zaburzenia żołądkowo-jelitowe;
• wypadanie włosów (zwykle odwracalne).

Rzadziej mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane, takie jak: uszkodzenie wątroby, ostre zapalenie trzustki czy trombocytopenia. Leczenie walproinianami wymaga okresowej kontroli parametrów laboratoryjnych, zwłaszcza czynności wątroby i morfologii krwi.

Walproiniany są przeciwwskazane w ciąży ze względu na wysokie ryzyko ciężkich wad wrodzonych oraz zaburzeń neurorozwojowych u dziecka. U kobiet w wieku rozrodczym ich stosowanie wymaga zachowania szczególnej ostrożności oraz skutecznej antykoncepcji (zgodnie z obowiązującymi zaleceniami).

Karbamazepina w leczeniu pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową

Karbamazepina, podobnie jak walproiniany, została pierwotnie wprowadzona do leczenia padaczki, a następnie znalazła zastosowanie w terapii choroby afektywnej dwubiegunowej. Wykazuje udokumentowaną skuteczność przede wszystkim w leczeniu ostrych epizodów maniakalnych. Karbamazepina może być również rozważana w leczeniu podtrzymującym w celu zmniejszenia ryzyka nawrotów, szczególnie u pacjentów, u których leczenie litem jest przeciwwskazane lub źle tolerowane. Dowody dotyczące jej skuteczności w długoterminowej profilaktyce nawrotów są jednak słabiej udokumentowane niż w przypadku litu.

Mechanizm działania karbamazepiny polega głównie na blokowaniu zależnych od napięcia kanałów sodowych, co prowadzi do stabilizacji pobudliwości błon komórkowych neuronów i ograniczenia nadmiernej aktywacji neuronalnej.

Istotnym ograniczeniem terapii karbamazepiną jest jej silne działanie indukujące enzymy wątrobowe układu cytochromu P450, zwłaszcza CYP3A4, co może przyspieszać metabolizm wielu jednocześnie stosowanych leków oraz wymagać modyfikacji ich dawkowania. 

Ze względu na liczne interakcje oraz ograniczenia wynikające z profilu bezpieczeństwa karbamazepina jest obecnie stosowana rzadziej niż lit, walproiniany oraz część atypowych leków przeciwpsychotycznych. Do najczęstszych działań niepożądanych należą:

• zawroty głowy;
• senność;
• zaburzenia koordynacji ruchowej, szczególnie na początku leczenia;
• podwójne widzenie;
• zaburzenia żołądkowo-jelitowe;
• hiponatremia (obniżone stężenie sodu we krwi) związana m.in. z ryzykiem zespołu nieadekwatnego wydzielania ADH (SIADH).

Rzadziej występują działania niepożądane, takie jak zaburzenia hematologiczne (m.in. agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna) oraz ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona.

Leczenie karbamazepiną wymaga okresowej kontroli morfologii krwi, czynności wątroby oraz stężenia sodu. W określonych sytuacjach klinicznych pomocne może być również oznaczanie stężenia leku w surowicy. 

Lamotrygina a profilaktyka nawrotów depresji w chorobie afektywnej dwubiegunowej 

Lamotrygina wykazuje udokumentowaną skuteczność w zapobieganiu nawrotom epizodów depresyjnych u osób z chorobą afektywną dwubiegunową. Jej działanie profilaktyczne jest wyraźniej zaznaczone w odniesieniu do epizodów depresyjnych niż maniakalnych, dlatego stanowi cenną opcję terapeutyczną u pacjentów z przewagą faz depresyjnych. 

Lamotrygina działa poprzez blokowanie zależnych od napięcia kanałów sodowych oraz ograniczenie nadmiernego uwalniania glutaminianu. Charakteryzuje się zazwyczaj dobrą tolerancją – nie wiąże się z istotnym przyrostem masy ciała ani zaburzeniami metabolicznymi.

Najważniejszym ryzykiem związanym ze stosowaniem lamotryginy są ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, szczególnie przy zbyt szybkim zwiększaniu dawki. Z tego względu konieczne jest stopniowe miareczkowanie leku (zgodnie z zalecanym schematem).

Lamotrygina jest uznawana za bezpieczniejszą opcję w ciąży niż walproiniany, jednak jej stosowanie w tym okresie nadal wymaga indywidualnej oceny korzyści i ryzyka.

Atypowe leki przeciwpsychotyczne w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej

Atypowe leki przeciwpsychotyczne (leki drugiej generacji, np. kwetiapina, olanzapina, arypiprazol) odgrywają ważną rolę w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej. W porównaniu z lekami pierwszej generacji (np. haloperidolem i perfenazyną) rzadziej powodują objawy pozapiramidowe, jednak niektóre z nich wiążą się z większym ryzykiem działań niepożądanych o charakterze metabolicznym. 

Niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne wykazują działanie normotymiczne i znajdują zastosowanie zarówno w leczeniu ostrych epizodów choroby afektywnej dwubiegunowej, jak i w terapii podtrzymującej, zgodnie ze wskazaniami rejestracyjnymi dla danego preparatu.

Kwetiapina – leczenie manii, depresji i terapia podtrzymująca w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Kwetiapina to atypowy lek przeciwpsychotycznym o udokumentowanej skuteczności w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej. Wykazuje działanie w terapii ostrych epizodów maniakalnych oraz depresyjnych, jak i w leczeniu podtrzymującym, zapobiegając nawrotom zaburzenia.

Mechanizm działania kwetiapiny obejmuje przede wszystkim antagonizm receptorów dopaminowych D2 i serotoninowych 5-HT2A, a także wpływ na receptory histaminowe H1 oraz adrenergiczne α1.

Do typowych działań niepożądanych kwetiapiny należą:

• nadmierna senność (szczególnie na początku leczenia);
• zawroty głowy i hipotonia ortostatyczna (spadek ciśnienia tętniczego po zmianie pozycji ciała, np. przy wstawaniu); 
• suchość w ustach;
• zwiększenie masy ciała oraz zaburzenia metaboliczne (m.in. wzrost stężenia glukozy i lipidów we krwi).

Przy długotrwałym stosowaniu kwetiapiny konieczne jest monitorowanie parametrów metabolicznych, w tym: masy ciała, gospodarki węglowodanowej i profilu lipidowego.

Olanzapina – zastosowanie w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej

Olanzapina wykazuje silne działanie przeciwmaniakalne i jest skuteczna w leczeniu ostrych epizodów manii, również z towarzyszącymi objawami psychotycznymi. Zgodnie ze wskazaniami znajduje również zastosowanie w terapii podtrzymującej, zmniejszając ryzyko nawrotów choroby. Dodatkowo jej działanie sedatywne może być korzystne u pacjentów z nasilonym pobudzeniem psychoruchowym i bezsennością.

Głównym ograniczeniem stosowania olanzapiny jest wysokie ryzyko działań niepożądanych o charakterze metabolicznym. Lek może powodować: 

• znaczny przyrost masy ciała; 
• hiperglikemię (podwyższone stężenie glukozy we krwi);
• zaburzenia lipidowe, w tym wzrost stężenia triglicerydów i obniżenie stężenia cholesterolu frakcji HDL. 

Do innych częstych działań niepożądanych należą: nadmierna senność, zwiększenie apetytu oraz zawroty głowy.

Ze względu na ryzyko powikłań metabolicznych konieczne jest regularne monitorowanie masy ciała, a także parametrów gospodarki węglowodanowej i lipidowej pacjenta.

Arypiprazol w ChAD – jak działa i kiedy jest stosowany? 

Arypiprazol wyróżnia się wśród atypowych leków przeciwpsychotycznych unikalnym mechanizmem działania – jest częściowym agonistą receptorów dopaminowych D2 i D3 oraz serotoninowych 5-HT1A, a także antagonistą receptorów 5-HT2A. 

Arypiprazol wykazuje skuteczność w leczeniu ostrych epizodów maniakalnych oraz w profilaktyce nawrotów manii. Ponadto charakteryzuje się korzystniejszym profilem metabolicznym niż kwetiapina i olanzapina – wiąże się z mniejszym ryzykiem przyrostu masy ciała oraz zaburzeń metabolicznych. 

Do najczęstszych działań niepożądanych arypiprazolu należą:

• akatyzja (uczucie wewnętrznego niepokoju i przymus wykonywania ruchów);
• niepokój i bezsenność, szczególnie na początku leczenia;
• nudności;
• drżenia.

Ze względu na niewielki wpływ na stężenie prolaktyny arypiprazol wiąże się z mniejszym ryzykiem zaburzeń seksualnych niż wiele innych leków przeciwpsychotycznych, choć mogą one wystąpić u części pacjentów. 

Lurazydon a leczenie choroby afektywnej dwubiegunowej typu I 

Lurazydon to atypowy lek przeciwpsychotyczny o udowodnionej skuteczności w leczeniu epizodów depresyjnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I. Może być stosowany zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej z litem lub walproinianem. 

Najczęstsze działania niepożądane lurazydonu obejmują:

• senność;
• nudności; 
• akatyzję;
• parkinsonizm czy sztywność mięśniową (należą do objawów pozapiramidowych). 

Mimo że lurazydon wiąże się z mniejszym ryzykiem przyrostu masy ciała i zaburzeń metabolicznych niż wiele innych atypowych leków przeciwpsychotycznych, podczas terapii zaleca się monitorowanie tolerancji leczenia.

Klozapina – opcja terapeutyczna w trudnych przypadkach ChAD 

Działanie klozapiny jest wykorzystywane u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową oporną na leczenie, szczególnie w ciężkich lub nawracających epizodach, gdy standardowe strategie terapeutyczne nie przynoszą wystarczającej poprawy. 

Stosowanie leku wymaga jednak szczególnej ostrożności ze względu na ryzyko poważnych działań niepożądanych, przede wszystkim agranulocytozy, czyli znacznego zmniejszenia liczby neutrofili, które może prowadzić do ciężkich zakażeń i stanowić zagrożenie dla życia. Z tego względu podczas całego okresu terapii konieczne jest regularne monitorowanie morfologii krwi. Do innych istotnych działań niepożądanych klozapiny należą:

• nadmierna senność;
• zwiększenie masy ciała i zaburzenia metaboliczne;
• ślinotok;
• zaparcia;
• niedociśnienie ortostatyczne;
• zaburzenia snu;
• napady padaczkowe, szczególnie przy stosowaniu większych dawek.

Leki przeciwdepresyjne w terapii choroby afektywnej dwubiegunowej – kiedy i jak można je stosować?

Stosowanie leków przeciwdepresyjnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej pozostaje przedmiotem dyskusji wśród psychiatrów i wymaga szczególnej ostrożności. Monoterapia lekami przeciwdepresyjnymi jest zasadniczo odradzana, zwłaszcza u pacjentów z ChAD typu I, ze względu na ryzyko przełączenia z depresji w manię lub hipomanię. Wspomniane ryzyko jest większe u osób z wcześniejszymi epizodami manii lub hipomanii, szybkim zmianami faz (rapid cycling) oraz u pacjentów otrzymujących leki przeciwdepresyjne bez jednoczesnego leczenia stabilizującego nastrój. U części chorych leczenie przeciwdepresyjne może również sprzyjać destabilizacji przebiegu choroby, w tym zwiększeniu częstości zmian faz.

Terapia przeciwdepresyjna u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową powinna być:

• prowadzona wyłącznie w skojarzeniu z lekiem normotymicznym lub odpowiednio dobranym atypowym lekiem przeciwpsychotycznym o udokumentowanej skuteczności w ChAD;
• stosowana przez możliwie najkrótszy czas, z regularną oceną skuteczności leczenia oraz ryzyka nawrotu lub zmiany fazy choroby;
• prowadzona pod ścisłym nadzorem lekarza psychiatry;
• poprzedzona indywidualną oceną potencjalnych korzyści i ryzyka, w tym ryzyka indukcji epizodu manii lub hipomanii.

Bupropion wiąże się ze stosunkowo niższym ryzykiem indukcji manii niż trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne. W wybranych sytuacjach klinicznych stosuje się również SSRI, jednak wymagają one ostrożności i regularnej obserwacji pacjenta. 

Choroba dwubiegunowa – leki nasenne i anksjolityczne jako terapia wspomagająca

Leki nasenne i anksjolityczne, przede wszystkim benzodiazepiny, mogą być stosowane jako krótkotrwałe leczenie wspomagające w ostrych epizodach choroby afektywnej dwubiegunowej – szczególnie w manii, epizodach mieszanych oraz w nasilonych stanach depresyjnych z towarzyszącym lękiem lub bezsennością. Ich główne zastosowania obejmują:

• szybkie zmniejszenie pobudzenia, napięcia i niepokoju w ostrych stanach maniakalnych;
• krótkotrwałe leczenie bezsenności (zaburzenia snu są częstym objawem choroby afektywnej dwubiegunowej i mogą zwiększać ryzyko nawrotu choroby);
• ograniczenie nasilonego lęku w wybranych epizodach depresyjnych.

Benzodiazepiny powinny być stosowane możliwie krótko ze względu na ryzyko uzależnienia, tolerancji oraz działań niepożądanych, takich jak pogorszenie funkcji poznawczych czy bezsenność z odbicia po odstawieniu. Nie stanowią one podstawy leczenia choroby afektywnej dwubiegunowej, lecz jedynie element postępowania wspomagającego, który wykorzystuje się do czasu uzyskania efektu terapeutycznego leków normotymicznych lub odpowiednio dobranych leków przeciwpsychotycznych. 

Choroba afektywna dwubiegunowa – nowe kierunki w terapii farmakologicznej

W ostatnich latach prowadzone są badania nad nowymi substancjami czynnymi oraz strategiami terapeutycznymi wykorzystującymi alternatywne mechanizmy działania, które potencjalnie mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej. Większość tych metod znajduje się jednak nadal na etapie badań klinicznych i nie stanowi obecnie standardu postępowania ani nie jest uwzględniona w obowiązujących wytycznych terapeutycznych.

Niektóre leki przeciwpsychotyczne, szczególnie atypowe leki przeciwpsychotyczne, są stosowane zarówno w leczeniu schizofrenii, jak i choroby afektywnej dwubiegunowej. Część z nich posiada potwierdzoną w badaniach klinicznych skuteczność w leczeniu ostrych epizodów maniakalnych, depresyjnych lub w zapobieganiu nawrotom choroby i stanowi element standardowego postępowania terapeutycznego. W przypadku innych substancji ich zastosowanie może być ograniczone do określonych sytuacji klinicznych, odbywać się poza zatwierdzonymi wskazaniami rejestracyjnymi lub pozostawać przedmiotem dalszych badań.

Co więcej, status rejestracyjny leków może różnić się między Stanami Zjednoczonymi a Europą. W Unii Europejskiej ocena i zatwierdzanie wskazań terapeutycznych odbywa się w ramach procedur prowadzonych przez Europejską Agencję Leków (EMA) lub krajowe organy regulacyjne, zależnie od ścieżki rejestracyjnej.

Iloperydon

Atypowy lek przeciwpsychotyczny, który działa przede wszystkim jako antagonista receptorów dopaminergicznych D2 oraz serotoninowych 5-HT2A. Jest stosowany w leczeniu schizofrenii u osób dorosłych. Wykazuje także silne działanie antagonistyczne wobec receptorów adrenergicznych α1, co może wiązać się z występowaniem niedociśnienia ortostatycznego i zawrotów głowy. 

Nieliczne dane kliniczne wskazują na możliwość działania przeciwmaniakalnego iloperydonu, jednak dowody dotyczące jego skuteczności i bezpieczeństwa w chorobie afektywnej dwubiegunowej są ograniczone. Z tego względu lek nie został uwzględniony w aktualnych wytycznych leczenia choroby afektywnej dwubiegunowej i nie odgrywa istotnej roli w rutynowej praktyce klinicznej.

Iloperydon był oceniany w procesie rejestracyjnym w Unii Europejskiej, jednak nie uzyskał pozytywnej opinii Komitetu ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP), dlatego obecnie nie jest dopuszczony do obrotu w UE.

Milsaperidon 

Milsaperidon to aktywny metabolit iloperydonu (VHX-896/P88), czyli atypowego leku przeciwpsychotycznego działającego głównie poprzez antagonizm receptorów dopaminergicznych D2 oraz serotoninowych 5-HT2A. Obie substancje ulegają wzajemnej konwersji w organizmie, a ich profile farmakodynamiczne i farmakokinetyczne są zbliżone.

Milsaperidon został opracowany jako lek stosowany w schizofrenii oraz w ostrym leczeniu epizodów maniakalnych lub mieszanych związanych z chorobą afektywną dwubiegunową typu I u osób dorosłych. Dane dotyczące skuteczności w ChAD opierają się głównie na badaniach klinicznych iloperydonu, na podstawie których oceniono podobieństwo ekspozycji i działania obu substancji.

Ze względu na stosunkowo niedawne zatwierdzenie substnacji przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA, Food and Drug Administration) doświadczenie kliniczne dotyczące jej długoterminowego stosowania w chorobie afektywnej dwubiegunowej pozostaje ograniczone. Wynika to przede wszystkim z krótkiego okresu obserwacji w badaniach klinicznych oraz ograniczonej dostępności danych z długoterminowej praktyki klinicznej. 

Rola milsaperidonu w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej oraz jego uwzględnienie w przyszłych aktualizacjach wytycznych terapeutycznych będą zależeć od dalszych danych dotyczących skuteczności, bezpieczeństwa oraz wyników obserwacji w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej. 

Ksanomelina z chlorkiem trospium

Ksanomelina w połączeniu z chlorkiem trospium stanowi przykład nowego podejścia farmakologicznego w psychiatrii opartego na modulacji układu cholinergicznego. Ksanomelina działa jako agonista receptorów muskarynowych M1 i M4, natomiast dodatek chlorku trospium (antagonisty receptorów muskarynowych o ograniczonej penetracji przez barierę krew–mózg) ma na celu zmniejszenie obwodowych działań niepożądanych związanych z aktywacją receptorów muskarynowych.

Preparat został zatwierdzony przez FDA do leczenia schizofrenii u dorosłych. Obecnie brak jest wystarczających danych klinicznych potwierdzających jego skuteczność i bezpieczeństwo w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej. Nie oznacza to jednak braku potencjalnej skuteczności, lecz brak odpowiednich badań pozwalających na ocenę jego zastosowania w tej populacji. Z tego względu wykorzystanie ksanomeliny z chlorkiem trospium w chorobie afektywnej dwubiegunowej pozostaje obszarem badań i wymaga potwierdzenia w randomizowanych badaniach klinicznych oraz ewentualnego uzyskania nowych wskazań rejestracyjnych.

Leki stosowane w chorobie afektywnej dwubiegunowej – skutki uboczne i działania niepożądane

Działania niepożądane stanowią istotny problem w farmakoterapii choroby afektywnej dwubiegunowej i są jedną z częstszych przyczyn samodzielnego przerywania leczenia przez pacjentów, co może zwiększać ryzyko nawrotu choroby.

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych leków stosowanych w chorobie dwubiegunowej należą:

• zwiększenie masy ciała – szczególnie często obserwowane podczas stosowania olanzapiny, kwetiapiny oraz walproinianów. Przyrost masy ciała może istotnie wpływać na jakość życia i przestrzeganie zaleceń terapeutycznych; wymaga regularnego monitorowania oraz odpowiednich interwencji dotyczących stylu życia, a w wybranych przypadkach także modyfikacji farmakoterapii;
• zaburzenia metaboliczne, m.in. zwiększenie stężenia glukozy, insulinooporność oraz zaburzenia lipidowe – największe ryzyko występuje przy niektórych atypowych lekach przeciwpsychotycznych, zwłaszcza olanzapinie i klozapinie, a także przy kwetiapinie;
• nadmierna senność i sedacja – występują często w trakcie terapii kwetiapiną, olanzapiną oraz walproinianami, szczególnie na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki;
• zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha) – obserwowane m.in. podczas stosowania litu i kwasu walproinowego, zwłaszcza na początku terapii;
• drżenie rąk – jedno z częstszych działań niepożądanych litu, które może występować również podczas leczenia walproinianami;
• zaburzenia funkcji tarczycy – szczególnie związane z długotrwałym stosowaniem litu; wymagają regularnej kontroli parametrów tarczycowych;
• wypadanie włosów – stosunkowo często zgłaszane podczas terapii walproinianami, zwykle odwracalne po modyfikacji leczenia;
• zaburzenia seksualne, m.in. obniżenie libido i zaburzenia erekcji – mogą występować podczas stosowania różnych leków psychotropowych, szczególnie tych wpływających na układ dopaminergiczny i serotoninergiczny;
• zaburzenia koncentracji i funkcji poznawczych – mogą być związane zarówno z działaniem leków o właściwościach uspokajających, jak i z samym przebiegiem choroby afektywnej dwubiegunowej;
• reakcje skórne – szczególnie istotne podczas stosowania lamotryginy oraz karbamazepiny; w przypadku lamotryginy istnieje ryzyko ciężkich reakcji skórnych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, zwłaszcza przy zbyt szybkim zwiększaniu dawki.

Szczególne grupy pacjentów i ograniczenia w farmakoterapii choroby afektywnej dwubiegunowej 

Dobór leczenia farmakologicznego w chorobie afektywnej dwubiegunowej powinien uwzględniać: stan ogólny pacjenta, choroby współistniejące, wiek, sytuację życiową oraz indywidualny bilans potencjalnych korzyści i ryzyka terapii. 

• Ciąża i karmienie piersią
  • U kobiet w ciąży należy unikać stosowania walproinianów ze względu na wysokie ryzyko wad wrodzonych oraz zaburzeń neurorozwojowych u dziecka. 
  • Lit może być rozważany u wybranych pacjentek po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka, z regularną kontrolą stężenia leku oraz monitorowaniem stanu matki i płodu. 
  • Karbamazepina nie jest preferowana w ciąży ze względu na działanie teratogenne (zwiększające ryzyko wad rozwojowych u płodu) i powinna być stosowana jedynie w wyjątkowych sytuacjach. 
  • Lamotrygina należy do leków o korzystniejszym profilu bezpieczeństwa w ciąży. Jest szczególnie skuteczna w profilaktyce nawrotów depresji, jednak wymaga odpowiedniego dostosowania dawki oraz monitorowania. 
• Choroby nerek
  • Stosowanie litu wymaga szczególnej ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ jest przez nie wydalany, a pogorszenie ich funkcji zwiększa ryzyko kumulacji leku w organizmie. Konieczne jest regularne monitorowanie czynności nerek, stężenia litu we krwi oraz czynności tarczycy. 
• Choroby wątroby
  • Karbamazepina oraz walproiniany mogą powodować działania hepatotoksyczne i wymagają ostrożności u pacjentów ze schorzeniami wątroby. W ciężkiej niewydolności narządu ich stosowanie może być przeciwwskazane.
• Choroby układu sercowo-naczyniowego
  • U pacjentów z chorobami serca należy uwzględnić możliwość wystąpienia zaburzeń rytmu związanych z niektórymi lekami przeciwpsychotycznymi oraz ryzyko działań kardiotoksycznych litu, szczególnie przy podwyższonych stężeniach leku. Konieczna jest odpowiednia ostrożność i monitorowanie terapii. 
• Pacjenci w podeszłym wieku
  • U osób starszych konieczne jest ostrożne dawkowanie leków oraz częstsze monitorowanie działań niepożądanych ze względu na większą podatność na sedację, zaburzenia równowagi, interakcje lekowe oraz toksyczność litu wynikającą m.in. ze zmian funkcji nerek związanych z wiekiem.